Fragiele X syndroom

Het fragiele X syndroom (FXS) is een zeldzame genetische aandoening veroorzaakt door een afwijking op het X-chromosoom. Het is een erfelijke aandoening die vooral wordt gekenmerkt door (lichte tot zeer ernstige) verstandelijke beperking en psychiatrische problematiek (zoals op autisme lijkend gedrag, angst, ADHD/ADD en neurocognitieve problemen). De mate waarin patiënten zijn aangedaan is zeer variabel, en deels afhankelijk van het geslacht. Vaak vertonen kinderen en volwassenen met FXS kenmerken zoals schuw gedrag (tegendeel kan ook het geval zijn) en autistische kenmerken zoals beperking in sociale vaardigheden, beperkingen in aangaan van sociale contacten en het vermijden van oogcontact. Verder komen neurocognitieve problemen voor evenals taal- en spraakafwijkingen, zoals echolalie en snel en soms onsamenhangend praten. Jongens met FXS laten soms ook ADHD-achtig gedrag zien. In de puberteit neemt het ADHD-achtig gedrag vaak af, en op volwassen leeftijd kunnen mannen met FXS heel rustig zijn. Zie voor een volledige lijst met kenmerken die bij FXS kunnen voorkomen Tabel 1.

De ziekte is zeldzaam; de geschatte prevalentie is ongeveer 1 : 4.000 – 7.000 mannen. Ondanks het X-gebonden karakter kunnen ook vrouwen aangedaan zijn. De prevalentie van de volledige mutatie bij vrouwen wordt geschat op 1 : 8.000 - 11.000, waarvan ongeveer de helft de diagnose FXS zal hebben (10,29). Jaarlijks worden in Nederland ongeveer 15 meisjes en 20 jongens geboren met FXS.

FXS wordt veroorzaakt door een verandering (volledige mutatie) in het FMR1-gen, dat zich aan het einde van de lange arm van het X-chromosoom bevindt en codeert voor het eiwit FMRP (38). Door een volledige mutatie van dit FMR1-gen wordt dit eiwit niet meer geproduceerd. Het tekort aan dit eiwit heeft invloed op de ontwikkeling van de hersenen.

Doordat het FMR1-gen op het X-chromosoom ligt, komt de aandoening vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Bij vrouwen zorgt de aanwezigheid van een normaal gen op het tweede X-chromosoom ervoor dat de aandoening in veel mindere mate tot uiting komt. Dit tweede X-chromosoom kan (een deel) van de eiwitfabricage van het eiwit FMRP overnemen. Afhankelijk van de mate van X-inactivatie kunnen vrouwen ook ernstig aangedaan zijn.

Er kan ook sprake zijn van een kleine verandering in het FMR1-gen. Mensen met zo’n kleine verandering hebben zelf geen FXS, maar dragen het afwijkende gen wel met zich mee. Dit heet een premutatie. Hierbij is het gen niet geïnactiveerd, maar er is wel sprake van verhoogde RNA-productie en mogelijk een schadelijk eiwit.

• Een premutatie bij vrouwelijke dragers kan instabiel worden en als volledige mutatie worden doorgegeven aan een kind.
• Mensen, met name mannen, met een premutatie kunnen na hun 50^e jaar een neurologisch syndroom ontwikkelen, genaamd Fragiele X geassocieerd tremor/ataxie syndroom (FXTAS) (38). Bij vrouwen met een premutatie kan prematuur ovariumfalen of ovariële insufficiëntie (FXPOF of FXPOI), ook wel vervroegde overgang genoemd, voorkomen (21,27).

Deze kwaliteitsstandaard beperkt zich tot FXS en gaat niet uitgebreid in op de problematiek en behandeling van de premutatie.

De meeste mensen met het FXS zijn lichamelijk gezond, niet vaker ziek dan andere mensen en hebben in principe een normale levensverwachting. Zie voor een overzicht van lichamelijke kenmerken, symptomen en overige (mogelijke) gezondheidsproblemen die kunnen voorkomen bij mensen met FXS Tabel 1.