Etiologie en erfelijkheid

Etiologie

Bij de volledige mutatie wordt het FMR1-eiwit (FMRP) niet meer geproduceerd. Het ontbreken van dit eiwit lijkt ertoe te leiden dat de dendrieten bij het fragiele X syndroom (FXS) een afwijkende structuur hebben. Dit veroorzaakt een zwakke verbinding tussen de verschillende zenuwcellen waardoor signalen niet goed worden doorgegeven. Het proces in de hersenen, dat op moleculair niveau plaatsvindt, raakt door de verandering van de structuur van de dendrieten verstoord (56, 43, 19).

Erfelijkheid

De kans op een kind met FXS is afhankelijk van de lengte van de mutatie (premutatie of volledige mutatie), het geslacht van de ouder met de aanleg en het geslacht van het kind en de mate van X-inactivatie.
FXS erft X-gebonden semi-dominant over. De overerving kan niet helemaal dominant genoemd worden, omdat ongeveer de helft van de vrouwen asymptomatisch is.

Erfelijkheid FXS bij een volledige mutatie van het FMR-1 gen

• Vrouw met een volledige mutatie: de kans dat het aangedane gen wordt doorgegeven is 50%. In dat geval zal een zoon FXS hebben en een dochter ongeveer 50% kans hebben op FXS, met een zeer grote klinische variatie.
• Man met volle mutatie: omdat hierbij sprake is van FXS, zal hij in de meeste gevallen geen nageslacht verwekken, vanwege sociaal-emotionele en ontwikkelingsaspecten van de aandoening en een mogelijk verminderde fertiliteit (26,35 ). Indien een man met FXS toch een kind krijgt, zal hij aan dochters altijd een premutatie doorgeven. Zonen krijgen de aanleg niet (zij krijgen de Y van vader).

Bij het krijgen van een X-chromosoom met het gemuteerde gen zijn de gevolgen voor mannen vaak groter dan voor vrouwen. De reden hiervoor is dat mannen maar één X-chromosoom per cel hebben, en vrouwen twee. Bij vrouwen zorgt de aanwezigheid van een normaal FMR1-gen op het tweede X-chromosoom ervoor dat er nog wel FMRP eiwit gemaakt kan worden. De kenmerken van het syndroom zijn hierdoor voor vrouwen vaak wat milder of zelfs afwezig.

Erfelijkheid bij een premutatie van het FMR-1 gen

• Vrouw met premutatie: de kans dat het aangedane gen wordt doorgegeven is 50%. De premutatie kan bij overerving naar een zoon of dochter overgaan in een volledige mutatie. De grootte van de premutatie (de mate van verandering van het gen) bij de moeder bepaalt de kans op het ontstaan van een volledige mutatie bij het kind. Waarschijnlijk is het risico op expansie tot een volledige mutatie hoger bij een familiegeschiedenis van FXS. Bij een expansie tot de volle mutatie, zal een zoon FXS hebben en een dochter ongeveer 50% kans op FXS. Ook kan er een premutatie worden overgeërfd wat een kans op andere (met name late-onset) problematiek geeft.
• Man met premutatie: al zijn dochters zullen de premutatie onveranderd erven. Zijn zonen erven de aanleg niet (zij krijgen de Y van hun vader).

Een volledige mutatie betekent bij een jongen dat hij FXS heeft.
Niet alle meisjes met een volledige mutatie hebben FXS, dit is bij ongeveer 50% van de meisjes het geval.
De kinderarts, kinderneuroloog of AVG zal gezien de gecompliceerde overerving en de aanzienlijke herhalingskans altijd verwijzen naar de klinisch geneticus voor erfelijkheidsvoorlichting.